Glycerol phenylbutyrate
Sources réglementaires consultées
Indications approuvées
- Traitement adjuvant chronique des troubles du cycle de l'urée ne pouvant pas être traités uniquement par restriction protéique et/ou supplémentation en acides aminés.
Contre-indications
Absolues
- Hypersensibilité à la substance active ; traitement d'une hyperammoniémie aiguë.
Mises en garde cliniques
- Mise en garde majeure · Ce n'est pas un traitement de l'hyperammoniémie aiguë ; une hyperammoniémie aiguë, y compris une encéphalopathie hyperammoniémique, peut survenir même pendant le traitement. — AEMPS CIMA, Ravicti, ficha técnica 1151062001, secciones 4.3 y 4.4
- Mise en garde majeure · En cas de somnolence, confusion, nausées ou léthargie inexpliquées avec une ammoniémie normale ou basse, mesurer le phénylacétate et le rapport phénylacétate/phénylacétylglutamine ; si le phénylacétate dépasse 500 microgrammes/mL et que le rapport est supérieur à 2,5, envisager de réduire la dose ou d'augmenter la fréquence. — AEMPS CIMA, Ravicti, ficha técnica 1151062001, sección 4.4
- Mise en garde majeure · Surveiller étroitement l'ammoniémie en cas d'insuffisance pancréatique ou de malabsorption intestinale, car l'absorption et le contrôle de l'ammoniémie peuvent être réduits. — AEMPS CIMA, Ravicti, ficha técnica 1151062001, sección 4.4
Interactions médicamenteuses
- ModéréeMidazolam et autres substrats principaux du CYP3A4
Mécanisme: Le phénylbutyrate de glycérol et/ou ses métabolites sont de faibles inducteurs du CYP3A4 ; ils ont réduit d'environ 32 % l'exposition systémique au midazolam à l'état d'équilibre.
Recommandation: Réévaluer l'efficacité des substrats du CYP3A4, y compris certains contraceptifs oraux, et envisager des alternatives ou une surveillance si leur effet thérapeutique est réduit.
https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/1151062001/FT_1151062001.html
- ModéréeInhibiteurs de lipase et traitements de remplacement des enzymes pancréatiques
Mécanisme: Le phénylbutyrate de glycérol est hydrolysé par les lipases digestives en acide phénylbutyrique et glycérol.
Recommandation: Utiliser avec prudence ; surveiller le contrôle de l'ammoniémie lorsque l'hydrolyse digestive peut être modifiée.
https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/1151062001/FT_1151062001.html
- ModéréeCorticostéroïdes
Mécanisme: Les corticostéroïdes peuvent augmenter la dégradation des protéines corporelles et la concentration d'ammoniac.
Recommandation: Surveiller étroitement la concentration d'ammoniac pendant l'administration concomitante.
https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/1151062001/FT_1151062001.html
- ModéréeAcide valproïque et halopéridol
Mécanisme: L'acide valproïque et l'halopéridol peuvent induire une hyperammoniémie.
Recommandation: Surveiller étroitement la concentration d'ammoniac si leur utilisation est nécessaire chez les patients atteints de troubles du cycle de l'urée.
https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/1151062001/FT_1151062001.html
- ModéréeProbénécide
Mécanisme: Le probénécide peut inhiber l'excrétion rénale des métabolites du phénylbutyrate de glycérol, notamment la phénylacétylglutamine et l'acide phénylacétique.
Recommandation: Tenir compte de cette interaction lors de l'interprétation de la phénylacétylglutamine urinaire et de l'ajustement de la dose ; surveiller étroitement l'ammoniémie.
https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=15c4da9f-f5e0-4628-b55f-3730be3e1c39https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/1151062001/FT_1151062001.html
Effets indésirables
Communs (≥1%)
Diarrhée · Flatulences · Céphalée · Diminution de l'appétit · Vomissements · Fatigue · Nausées
Rares mais graves
Encéphalopathie hyperammoniémique · Neurotoxicité liée au phénylacétate
Grossesse et allaitement
Ne pas utiliser pendant la grossesse ni chez les femmes susceptibles de concevoir sans contraception efficace, sauf si la situation clinique nécessite le traitement. Pendant l'allaitement, décider d'interrompre l'allaitement ou le traitement selon les bénéfices pour la mère et l'enfant.
Bibliographie récente (PubMed)
Hepatic encephalopathy (HE) is one of the reversible complications of chronic liver disease, associated with a higher mortality rate. In current clinical practice, treatment with rifaximin and lactulose/lactitol is the first line of treatment in HE. With the advance in pathophysiology, a new class of ammonia lowering drugs has been revealed to overcome the hurdle and disease burden. The mechanism of the novel agents differs significantly and includes the alteration in intestinal microbiota, intestinal endothelial integrity, oxidative stress, inflammatory markers, and modulation of neurotoxins. Most of the trials have reported promising results in the treatment and prevention of HE with fecal microbiota transplantation, albumin, probiotics, flumazenil, polyethylene glycol, AST-120, glycerol phenylbutyrate, nitazoxanide, branched-chain amino acid, naloxone, and acetyl-l-carnitine. However, their clinical use is limited due to the presence of major drawbacks in their study design, sample size, safety profile, bias, and heterogenicity. This study will discuss the novel therapeutic targets for HE in liver cirrhosis patients with supporting clinical trial data.
Later-onset urea cycle disorders (UCD) are characterized by variable clinical presentation and unpredictable metabolic decompensation. Current management often relies on a reactive approach, with treatment initiated after clinical manifestations. Glycerol phenylbutyrate (GPB) is widely used for ammonia control in UCD. However, its role in later-onset forms remains incompletely defined, particularly regarding timing of initiation. Available evidence suggests that hyperammonemia-related neurological injury may occur even in apparently stable patients, raising concerns about the adequacy of a wait-and-see strategy. This work provides a clinical perspective integrating current evidence together with personal experience to explore the potential role of pre-emptive GPB therapy in later-onset UCD. The limitations of current approaches are discussed, highlighting the discrepancy between apparent biochemical stability and ongoing neurological risk. We suggest that a proactive treatment strategy may reduce the risk of neurological complications in selected patients with later-onset UCD. We propose a shift from reactive to pre-emptive management, positioning GPB as a potential tool in this context.
Hyperammonaemia is a key pathological feature of liver disease and the primary driver of hepatic encephalopathy (HE). However, the relative roles of increased ammonia production and reduced clearance are poorly understood as is the action of ammonia-targeting drugs for HE. We aimed to quantify whole-body ammonia metabolism in healthy persons and patients with cirrhosis and to validate our method by examining the effects of glycerol phenylbutyrate and lactulose + rifaximin treatment. Ten healthy men and ten male patients with cirrhosis were investigated by 90-minute constant ammonia infusion to achieve steady-state plasma ammonia. Whole-body ammonia clearance was calculated as infusion rate divided by steady-state concentration increase and ammonia production was calculated as clearance multiplied by baseline ammonia concentration. Participants were re-investigated after the ammonia-targeting interventions. In healthy persons, ammonia clearance was 3.5 (3.1-3.9) L/min and ammonia production was 49 (35-63) μmol/min. Phenylbutyrate increased clearance by 11% (4-19%, p = 0.009). In patients with cirrhosis, ammonia clearance was 20% lower at 2.7 (2.1-3.3) L/min (p = 0.02) and production was nearly threefold higher at 131 (102-159) μmol/min (p <0.0001). Lactulose + rifaximin reduced production by 20% (2-37%, p = 0.03). The infusion was generally well-tolerated apart from in one hyperammonaemic patient, with cirrhosis and possible bleeding unrelated to the infusion, who developed clinical HE that reverted when infusion was discontinued. Whole-body ammonia clearance and production may be measured separately using the described technique. This technique identified a lower clearance and a higher production of ammonia in patients with cirrhosis, and showed that phenylbutyrate increases clearance, whereas lactulose + rifaximin reduces production. High blood ammonia plays a key role in cirrhosis-related brain dysfunction. However, the relative roles of reduced ammonia clearance