Eliglustat
Sources réglementaires consultées
Indications approuvées
- Traitement au long cours des adultes atteints de la maladie de Gaucher de type 1 qui sont métaboliseurs CYP2D6 extensifs, intermédiaires ou lents, identifiés par un test autorisé par la FDA.
- Espagne : traitement des patients pédiatriques de 6 à moins de 18 ans atteints de maladie de Gaucher de type 1, pesant au moins 15 kg, stables sous traitement enzymatique substitutif et métaboliseurs CYP2D6 lents, intermédiaires ou extensifs.
Contre-indications
Absolues
- Métaboliseurs extensifs : contre-indiqué avec un inhibiteur puissant ou modéré du CYP2D6 associé à un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A ; en cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère ; ou en cas d'insuffisance hépatique légère avec un inhibiteur puissant ou modéré du CYP2D6.
- Métaboliseurs intermédiaires : contre-indiqué avec un inhibiteur puissant ou modéré du CYP2D6 associé à un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A ; avec un inhibiteur puissant du CYP3A ; ou quel que soit le degré d'insuffisance hépatique.
- Métaboliseurs lents : contre-indiqué avec un inhibiteur puissant du CYP3A ou quel que soit le degré d'insuffisance hépatique.
- Hypersensibilité à l'éliglustat ou à l'un des excipients.
Mises en garde cliniques
- Mise en garde majeure · Des concentrations plasmatiques très élevées peuvent prolonger les intervalles PR, QTc ou QRS et augmenter le risque d'arythmie ; toujours vérifier le phénotype CYP2D6, les fonctions rénale et hépatique et les traitements concomitants. — DailyMed CERDELGA setid 819f828a-b888-4e46-83fc-94d774a28a83
- Mise en garde majeure · Éviter en cas de maladie cardiaque préexistante, de syndrome du QT long et avec les antiarythmiques de classe IA ou III. — DailyMed CERDELGA setid 819f828a-b888-4e46-83fc-94d774a28a83
Interactions médicamenteuses
- SévèreInhibiteurs du CYP2D6
Mécanisme: Ils augmentent l'exposition à l'éliglustat et le risque d'allongement PR, QTc ou QRS et d'arythmie.
Recommandation: Appliquer la matrice selon le phénotype : chez les métaboliseurs extensifs, réduire à 84 mg une fois par jour avec les inhibiteurs puissants ou modérés et maintenir deux prises par jour avec les inhibiteurs faibles ; chez les métaboliseurs intermédiaires, maintenir 84 mg une fois par jour avec les inhibiteurs puissants ou modérés ; chez les métaboliseurs lents, ils ne modifient pas le schéma. Vérifier également tout inhibiteur du CYP3A et la fonction hépatique.
DailyMed setid:819f828a-b888-4e46-83fc-94d774a28a83
- SévèreInhibiteurs du CYP3A
Mécanisme: Ils augmentent l'exposition à l'éliglustat et le risque d'arythmies dépendantes de la concentration.
Recommandation: Chez les métaboliseurs extensifs sans insuffisance hépatique, réduire à 84 mg une fois par jour avec les inhibiteurs puissants ou modérés et maintenir deux prises par jour avec les inhibiteurs faibles. Chez les métaboliseurs intermédiaires ou lents, les inhibiteurs puissants sont contre-indiqués et les inhibiteurs modérés ou faibles doivent être évités. Appliquer les restrictions supplémentaires en cas d'insuffisance hépatique.
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- SévèreInducteurs puissants du CYP3A
Mécanisme: Ils réduisent les concentrations d'éliglustat et peuvent diminuer son efficacité.
Recommandation: Éviter l'administration concomitante pour tous les phénotypes CYP2D6.
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- ModéréeDigoxine et autres substrats de la P-gp ou du CYP2D6
Mécanisme: L'éliglustat peut augmenter les concentrations des substrats de la P-gp ou du CYP2D6 et leur toxicité.
Recommandation: Mesurer la digoxinémie avant l'instauration, réduire la dose de digoxine de 30 % et poursuivre la surveillance. Pour les autres substrats, surveiller les concentrations si nécessaire ou envisager une réduction de dose.
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Effets indésirables
Communs (≥1%)
Fatigue · Céphalées · Nausées · Diarrhée · Douleur dorsale · Douleur des extrémités · Douleur abdominale haute
Rares mais graves
Arythmie cardiaque
Grossesse et allaitement
Par précaution, il est préférable d'éviter l'éliglustat pendant la grossesse. Aucune donnée n'est disponible dans le lait humain ; l'éliglustat était présent dans le lait animal.
Bibliographie récente (PubMed)
This focused review concentrates on eight topics of high importance for Gaucher disease (GD) clinicians and researchers: 1) The consideration of GD as distinct types rather than a spectrum. A review of the literature clearly supports the view that there are distinct types of GD. Type 1 is characterized by the absence of primary neuronopathic involvement, while types 2 and 3 are characterized by progressive primary neuronopathic disease. 2) Neurologic and neuronopathic manifestations. A growing body of evidence indicates that the peripheral nervous system may be involved in GD type 1 and that there may also be signs and symptoms of central nervous system (CNS) disease in this group. However, GD type 1 is characterized by the absence of primary neuronopathic disease, whereas GD types 2 and 3 are characterized by progressive, albeit variable, primary neuronopathic disease. Abnormalities in saccadic eye movements have been suggested as being diagnostic for neuronopathic GD, but they may also occur in GD type 1 and in other inflammatory diseases. 3) The importance of whole GBA1 sequencing. This approach is superior to exome sequencing because of potential effects of deep intronic variants on gene expression. It also has the capacity to detect variant alleles that might be missed with gene panels. 4) Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS). The risks of MGUS, multiple myeloma, and non-Hodgkin's lymphoma are elevated in patients with GD compared to the general population and strong evidence indicates that lyso-Gb1 stimulates the formation of monoclonal immunoglobulins (M-protein) in patients with GD and MGUS. 5) Pulmonary involvement in GD. Pulmonary complications can be identified through spirometry in up to 45 % of patients with GD type 1 and 55 % of those with GD type 3. Limited evidence exists that enzyme replacement therapy (ERT) reduces the severity of these complications in patients with GD type 1. 6) Gaucheromas. These may occur in patients with G
Glycosphingolipids (GSLs) are abundantly expressed in cancer cells. The effects of GSL-targeted immunotherapies are not fully understood. Here, we show that the inhibition of GSL synthesis with the UDP-glucose ceramide glucosyltransferase inhibitor eliglustat can increase the exposure of the major histocompatibility complex (MHC) and tumour antigen peptides, enhancing the antitumour response of CD8+ T cells in a range of tumour models. We therefore conducted a proof-of-concept phase I trial on the combination of eliglustat and an anti-PD-1 antibody for the treatment of advanced cancers (NCT04944888). The primary endpoints were safety and feasibility, and the secondary endpoint was antitumor activity. All prespecified endpoints were met. Among the 31 enrolled patients, only 1 patient experienced a grade 3 adverse event (AE), and no grade 4 AEs were observed. The objective response rate was 22.6% and the disease control rate reached 71%. Of the 8 patients with proficient mismatch repair/microsatellite stable (pMMR/MSS) colorectal cancer, one achieved complete response and two each had partial response and stable disease. In summary, inhibiting the synthesis of GSLs might represent an effective immunotherapy approach. Eliglustat (brand name CERDELGA) is a glucosylceramide synthase inhibitor used in the treatment of Gaucher disease (GD). Eliglustat is indicated for the long-term treatment of adult individuals with Gaucher disease type 1 (GD1) who are CYP2D6 normal metabolizers, intermediate metabolizers, or poor metabolizers as detected by an FDA-cleared test (1). Gaucher disease is an autosomal recessive metabolic disorder characterized by accumulation of glucosylceramide (a sphingolipid also known as glucocerebroside) within lysosomes. This is caused by a malfunction of the enzyme acid beta-glucosidase, encoded by the gene GBA. Type 1 GD may present in childhood or adulthood with symptoms including bone disease, hepatosplenomegaly, thrombocytopenia, anemia and lung di